Новая оценка полигенного риска, помогающая предсказать вероятность поражения печени лекарственными препаратами
Древние римляне изучали печень жертвенных животных, чтобы читать предзнаменования и творить пророчества. В настоящее время исследователи Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) и программы Takeda-CiRA вместе с командой сотрудников, работающих по всему миру, разработали показатель полигенного риска (PRS), основанный на геномике печени, который может предсказать вероятность того, что лекарства могут вызвать повреждение печени.
Внедрение новых лекарств — это сложный процесс. Фармацевтические исследования постоянно предлагают потенциальные лекарственные средства, которые нуждаются в клинических испытаниях. Такие кандидаты часто более эффективны, но могут иметь неприемлемые или неожиданные побочные эффекты. К сожалению, неблагоприятные результаты часто требуют прекращения испытаний новых лекарственных средств, и даже препараты общего применения могут иметь кумулятивную тенденцию нежелательных эффектов, которые до сих пор не были предсказаны; выявление пациентов, находящихся в группе риска, может значительно снизить эту тенденцию.
Печень является основным местом, где большинство лекарств, действительно любое инородное потенциально токсичное химическое вещество, метаболизируется в неактивную форму для выделения организмом. Являясь «фронт-лайнером», она несет на себе основную тяжесть большинства неблагоприятных последствий, которые проявляются в виде повреждения гепатоцитов. Действительно, ДИЛИ — это основная причина, по которой препараты изымаются на разных стадиях разработки, испытания и употребления, часто после значительной и предотвратимой заболеваемости и расходов.
Мы сформулировали нашу оценку риска путем математического анализа предыдущих исследований ассоциации генома в целом, в которых были отмечены варианты, способные предсказать восприимчивость к Дили. Мы проверили его по спектру потенциально гепатотоксичных препаратов, по геномным данным, по первичным культурам гепатоцитов и органоидам от множества доноров. Примечательно, что мы использовали органоиды-мини-органы, разработанные на основе трехмерных культур тканей, полученных из стволовых клеток, которые воспроизводят их микроанатомию и функциональную сложность».
Масару Койдо, ведущий автор
Исследователи также проанализировали полученные баллы для определения путей, лежащих в основе восприимчивости к Дили. На основании полученных данных они пришли к выводу, что генетические изменения на уровне гепатоцитов способствовали восприимчивости к Дили; кроме того, предсказание Дили было распространено среди различных дискретных препаратов, что свидетельствует о том, что PRS, связанные с внутриклеточными механизмами гепатотоксичности.
«Наша стратегия «полигенности в блюде» позволяет проводить безопасные, специфические и многомерные исследования патогенеза Дили», — объясняет старший автор Таканори Такэбе. «Результаты генетического теста позволят врачам индивидуально подбирать лекарства, дозировку и мониторинг на основе оценочного риска пациента. Кроме того, испытания лекарств можно сделать более безопасными и целенаправленными, исключив из них уязвимых лиц. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы превратить нашу PRS в действенный и надежный инструмент для широкомасштабного скрининга новых лекарственных препаратов в клинической практике».